O musical gira em torno das travessuras de Mame Dennis, amante da diversão, rica excêntrica com muita abertura para a vida e um humor afiado como navalha. Sua vida é subitamente alterada quando ela se torna a guardiã da única filha de seu falecido irmão, Patrick Dennis. Suas aventuras nos levam desde os anos 20, até à depressão após o grande crash da Bolsa. Ela é resgatada por um rico fazendeiro do sul, casa-se e fica viúva de repente, e apesar de tudo isso, consegue manter as coisas sob controle. Com a ajuda de sua amiga mais querida, Vera Charles, ela ajuda a manter as coisas em 3 Beekman Place num empolgante aberto para todos.

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